CHROMOZÓMOVÉ PORUCHY

DNA

Príbeh DNA

Dedičná informácia človeka je zapísaná do chemického jazyka deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). DNA je uložená v štruktúrach bunkového jadra, v chromozómoch. Jadro zdravej bunky človeka obsahuje 46 chromozómov usporiadaných v pároch (23 pochádza od otca a 23 od matky). Na uľahčenie identifikácie sa jednotlivé chromozómové páry označujú číslami od 1 do 22. Posledný pár chromozómov tvoria pohlavné chromozómy. Sú označované ako X a Y. Ak je prítomná dvojica XX, ide o ženské pohlavie, v prípade jedinca mužského pohlavia nachádzame dvojicu XY.

Pri pohlavnom rozmnožovaní vytvorí organizmus výnimočnú bunku – pohlavnú bunku (vajíčko alebo spermiu) – ktorá obsahuje presne polovicu zo 46, teda 23 chromozómov. Pri spojení vajíčka a spermie vznikne vzájomnou kombináciou 23 materských a 23 otcovských chromozómov zárodok, ktorý má opäť 46 chromozómov. Dcérske bunky, ktoré vzniknú jeho ďalším delením, budú obsahovať rovnaký počet chromozómov.

 

Trizómia – náhodná chyba delenia

Chromozóm

Trizómie nie sú genetické poruchy s rodinným výskytom zdedené po predkoch. Prakticky vždy ide o novú chybu, získanú prostredníctvom nesprávne vytvoreného vajíčka. Riziko vzniku trizómií stúpa s vekom matky. Najznámejšou trizómiou je trizómia 21, tzv. Downov syndróm. Podstatne zriedkavejšia je trizómia 18 (Edwardsov syndróm) a trizómia 13 (Patauov syndróm).

Poruchy počtu pohlavných chromozómov X a Y patria tiež medzi časté. Ich riziko vyšetruje TRISOMY test XY.

Veľmi rýchly vývoj a intenzívne delenie buniek v prvých fázach po oplodnení vajíčka vedie často k náhodným chybám delenia, a tak vznikajú poruchy počtu chromozómov. V niektorých prípadoch sa vytvorí nadbytočná kópia niektorého z chromozómov a namiesto dvojice je prítomná trojica toho istého chromozómu. Vtedy hovoríme o trizómii, ktorá má mimoriadne vážny vplyv na ďalší vývoj plodu.

 

Orientačné vekové riziko rodičky pre pôrod dieťaťa s Downovým syndrómom:
Vek pri pôrode30 rokov40 rokov50 rokov
Riziko1 : 10001 : 1001 : 10

TRISOMY test

Downov syndróm — trizómia 21

Príčinou Downovho syndrómu je trizómia 21 – ochorenie zapríčinené nadbytočným chromozómom 21.

Len dve tretiny rozpoznaných gravidít s Downovým syndrómom sa skončí normálnym pôrodom. Približne 30 % gravidít končí spontánnym potratom.

Ochorenie má vážny vplyv na celkový vzrast a prospievanie, ako i formovanie telesných tvarov. Je spojené s charakteristickým výrazom tváre a poruchou psychických a duševných funkcií rôzneho stupňa. Častou komplikáciou sú poruchy imunity, obehového systému alebo tráviaceho traktu. Deti s trizómiou 21 si vyžadujú osobitnú lekársku starostlivosť v závislosti od rozsahu postihnutia. V niektorých prípadoch Downovho syndrómu však môžu byť príznaky miernejšie a umožňujú aj dlhý život.

Edwardsov syndróm — trizómia 18

Edwardsov syndróm vzniká v dôsledku nadbytočného chromozómu 18. Následky tejto chromozómovej poruchy sú závažné – dieťa sa narodí s nízkou pôrodnou hmotnosťou, má abnormálne tvarovanú hlavu, malú čeľusť, malé ústa, často rázštepy pery a podnebia. Má problémy s dýchaním, prijímaním potravy a pridružiť sa môžu aj srdcové poruchy. Prognóza je veľmi nepriaznivá.

Gravidity spojené s Edwardsovým syndrómom sprevádza vysoká potratovosť a väčšina živonarodených detí neprežíva dlhšie ako 1 rok.

Patauov syndróm — trizómia 13

Ak dôjde k trizómii chromozómu 13, hovoríme o Patauovom syndróme. Trizómia 13 je závažné genetické ochorenie, ktoré môže postihnúť všetky orgány v tele vrátane mozgu, srdca a obličiek. Deti sa môžu narodiť s rázštepom podnebia, s deformovanými končatinami. Jedinci s touto vrodenou chybou majú len veľmi malú šancu na prežitie.

Gravidity s Patauovým syndrómom sa vyznačujú vysokým rizikom spontánneho potratu alebo narodením mŕtveho dieťaťa.

TRISOMY test XY

TURNEROV SYNDRÓM 45,X

Turnerovmu syndrómu zodpovedá laboratórny obraz karyotypu 45,X, čo znamená, že v chromozómovej sade chýba jeden pohlavný chromozóm a gonozómový komplement obsahuje len jeden chromozóm X. Bunková línia s chýbajúcim chromozómom X môže byť aj v mozaikovej forme a s miernejším klinickým obrazom. Incidencia Turnerovho syndrómu je 1 : 2500 narodených dievčat. Rozhodujúce príznaky rozvinutého klinického obrazu neliečených prípadov sú nízky vzrast (už od narodenia alebo v ranom veku), neúplný rozvoj sekundárnych pohlavných znakov vrátane amenorey a neplodnosť. Porucha vzrastu a rozvoja pohlavných znakov je čiastočne liečiteľná hormonálnou substitúciou a v ostatných rokoch je stále úspešnejšia. Liečba neplodnosti je možná použitím rozvinutejších techník asistovanej reprodukcie, ale úspechy sú zatiaľ skôr výnimkou.

Viaceré ďalšie príznaky časom alebo pri liečbe vymiznú (napr. lymfedém) alebo sa zmiernia (napr. pterýgium a štítovitý hrudník). Do obrazu Turnerovho syndrómu však patria aj vrodené chyby obličiek a vývinové chyby srdca (VCC) a najmä ťažké VCC môžu nepriaznivo ovplyvniť liečbu.

KLINEFELTEROV SYNDRÓM XXY

Klinefelterovmu syndrómu zodpovedá laboratórny obraz karyotypu 47,XXY, čo znamená, že v chromozómovej sade s inak mužským gonozómovým komplementom XY je (aspoň) jeden chromozóm X navyše. Bunková línia s nadpočetným chromozómom X môže byť aj v mozaikovej forme a s miernejším klinickým obrazom, alebo naopak, pri väčšom počte nadbytočných chromozómov X môže byť klinický obraz viac rozvinutý. Incidencia Klinefelterovho syndrómu je 1 : 500 narodených chlapcov. Rozhodujúce príznaky rozvinutého klinického obrazu neliečených prípadov sú vyšší vzrast spojený s neúplne vyjadrenými ženskými sekundárnymi pohlavnými znakmi (gynekomastia, gynoidná obezita), neúplná puberta a neplodnosť. Sú tichší a citlivejší, mávajú poruchy vývoja reči a učenia. V oblasti genitálu sú typické malé a/alebo nezostúpené testés a menší penis, častejšie hypospádia. Oproti iným mužom majú zvýšené riziko ochorení ovplyvnených gonozómovým komplementom XX, ako napr. rakovina prsníka. Nedostatok testosterónu, neúplná puberta a rozvoj pohlavných znakov sú čiastočne liečiteľné hormonálnou substitúciou. Liečba neplodnosti je možná použitím rozvinutejších techník asistovanej reprodukcie, ale úspechy sú zatiaľ skôr výnimkou.

Väčšina relevantných smerníc neodporúča informovať tehotnú o podozrení na Turnerov, resp. Klinefelterov syndróm a neodporúča indikovať overenie invazívnym spôsobom (napr. amniocentézou). V súlade s týmito odporúčaniami informujeme vo výsledku TRISOMY testu o pravdepodobnom pohlaví a neuvádzame prípadné vedľajšie nálezy zmeneného počtu gonozómov. Pred uskutočnením TRISOMY testu + by sa tehotná mala pri dodržaní všeobecných indikačných kritérií rozhodnúť, či chce poznať fyziologické chromozómové pohlavie plodu, ak áno, či chce byť informovaná o prípadnom náleze syndrómov 45,X, resp. 47,XXY zodpovedných za Turnerov, resp. Klinefelterov syndróm. V porovnaní s aberáciami autozómov (najmä trizómie chromozómov 21, 18 a 13) klesá počet žiadostí o ukončenie tehotenstva pri náleze gonozómových aberácií (45,X a 47,XXY) v rámci prenatálnej genetickej diagnostiky. Preto rešpektujeme odporúčania, ktoré navrhujú informovanie o podozrení a/alebo dokončení diferenciálnej diagnostiky až postnatálne a ponúkame takúto službu podľa želania tehotnej a podľa vyjadrenia indikujúceho lekára.

Syndrómy XYY a XXX

Syndróm XYY sa vyskytuje u mužov s karyotypom 47,XYY. Bunková línia s nadpočetným chromozómom Y môže byť aj v mozaikovej forme. Syndróm sa vyskytuje s incidenciou 1 : 1000 narodených chlapcov. Klinický obraz je nenápadný. XYY muži mávajú nadpriemerný vzrast a fyziologický pohlavný vývoj. V detskom veku sa syndrómu XYY pripisujú ľahké poruchy (poruchy vývoja reči, učenia, motoriky, emócií, ako aj symptómy z oblasti tzv. autistického spektra).

Syndróm XXX sa vyskytuje u žien s karyotypom 47,XXX. Bunková línia s nadpočetným chromozómom X sa môže nachádzať aj v mozaikovej forme, často aj s podielom X-monozomickej línie. Syndróm sa vyskytuje s incidenciou 1 : 1000 narodených dievčat. Klinický obraz je nenápadný. XXX ženy mávajú nadpriemerný vzrast a fyziologický pohlavný vývoj. V detskom veku sa syndrómu XXX pripisujú ľahké poruchy (poruchy vývoja reči, učenia, motoriky, emócií), častejšie sú vrodené chyby obličiek.

Väčšina relevantných smerníc neodporúča informovať tehotnú o náleze XYY, resp. XXX a neodporúča indikovať overenie zo vzorky získanej invazívnym spôsobom (napr. amniocentézou). V súlade s týmito odporúčaniami informujeme vo výsledku TRISOMY testu o pravdepodobnom pohlaví a neuvádzame prípadné vedľajšie nálezy zmeneného počtu gonozómov. Pred uskutočnením TRISOMY testu + by sa tehotná mala pri dodržaní všeobecných indikačných kritérií rozhodnúť, či chce poznať fyziologické chromozómové pohlavie plodu, ak áno, či chce byť informovaná o prípadnom náleze syndrómov XYY a XXX, alebo len o nálezoch 45,X, resp. 47,XXY zodpovedných za Turnerov, resp. Klinefelterov syndróm (s obmedzeniami, ktoré sú uvedené vyššie).

TRISOMY test +

MIKRODELEČNÉ SYNDRÓMY

Vzhľadom na biologické a technické limitácie je presnosť vyšetrenia na mikrodelečné syndrómy v porovnaní s trizómiami 21, 18, 13 nižšiaPre nízky výskyt mikrodelécií v populácii nie sú dostupné validačné štúdie, ktoré by spoľahlivo overili presnosť testu na tieto syndrómy.

Názov syndrómu Lokalizácia Incidencia Rozsah delécie
DiGeorgeov syndróm 22q11 1 : 4000 3 – 5 Mb
Syndróm delécie 1p36 1p36 1 : 5000 – 10 000 1 – 10 Mb
Praderov-Williho a Angelmanov syndróm 15q11 1 : 10 000 – 30 000 2 – 9 Mb
Cri-du-chat syndróm 5p15 1 : 20 000 – 50 000 5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov syndróm 4p16 1 : 50 000 2,5 – 30 Mb

DIGEORGEOV SYNDRÓM 22q11

Je najčastejší mikrodelečný syndróm. Spôsobuje ťažké, len v niektorých prípadoch čiastočne symptomaticky liečiteľné ochorenie, ktoré sa môže prejaviť v ktoromkoľvek systéme a v ktorejkoľvek časti tela. Hlavnými charakteristikami sú vrodené srdcové chyby (VCC), poruchy imunity, obličkové a rázštepové chyby (podnebia), často aj závažná mentálna retardácia. Prejavy ochorenia sú veľmi variabilné a v niektorých prípadoch (s menej výraznými príznakmi) sa dá predpokladať aj familiárny prenos a intrafamiliárna variabilita.

VCC môže byť aj jediným príznakom delécie 22q11. Preto sa stanovenie delécie 22q11 často indikuje ako súčasť prenatálneho genetického vyšetrenia pri riziku VCC alebo ak sa podozrenie na VCC u plodu vysloví na základe ultrazvukového vyšetrenia.

SYNDRÓM DELÉCIE 1p36

Je rovnako jedným z najčastejších mikrodelečných syndrómov. Dôsledkom delécie 1p36 je veľmi ťažké a neliečiteľné ochorenie s výrazne heterogénnou symptomatológiou. Hlavnými charakteristikami sú mentálna retardácia s poruchami správania, rastové zaostávanie a hypotónia.

PRADEROV-WILLIHO SYNDRÓM a ANGELMANOV SYNDRÓM 15q11

Oba syndrómy s odlišnými klinickým obrazom sú na úrovni chromozómov spôsobené stratou alebo poruchou funkcie génov v tom istom úseku rozhodujúcej oblasti chromozómu 15. Väčšina prípadov je spôsobená deléciou rozhodujúceho úseku chromozómu 15, ďalšie prípady však môžu byť spôsobené sporadickou mutáciou, poruchami metylácie či uniparentálnou dizómiou a nielen ich deléciou. Preto nie je možné očakávať, že vyšetrenie mikrodelécie zachytí všetky skutočné prípady týchto dvoch syndrómov.

Praderov-Williho syndróm charakterizuje hypotónia, slabý sací reflex a neprospievanie od narodenia, po druhom roku života naopak hyperfágia a obezita. Mentálna retardácia je miernejšia, ale okrem pahltnosti sa vyskytujú aj ďalšie rozmanité poruchy správania.

Angelmanov syndróm má miernejšie vyjadrené príznaky, klinický obraz obvykle nie je zrejmý už pri narodení a rozvíja sa okolo prvého roku veku. Prejaví sa ako zaostávanie v psychomotorickom vývine a v rozvoji reči. Mentálnu retardáciu stredného stupňa sprevádzajú postupne výrazné poruchy správania.

CRI-DU-CHAT SYNDRÓM 5p15

Syndróm Cri-du-chat je starší cytogeneticky definovaný syndróm (Lejeunov syndróm, syndróm 5p-), pretože rozsiahlejšie delécie boli už v ére klasickej cytogenetiky rozpoznateľné v optickom mikroskope.

Názov Cri-du-chat (mačací plač) sa vzťahuje na vedúci klinický príznak tohto syndrómu v novorodeneckom veku, ktorý ho spolu s charakteristickou dysmorfiou tváre odlišuje od iných ochorení spojených rastovým zaostávaním, psychomotorickou retardáciou, mikrocefáliou a hypotóniou. Rozsah delécie koreluje so závažnosťou postihnutia.

WOLFOV-HIRSCHHORNOV SYNDRÓM 4p16

Wolfov-Hirschhornov (syndróm 4p-) patrí tiež do skupiny klasických cytogenetických syndrómov a závažnosť klinických príznakov koreluje s rozsahom delécie. Aj tento syndróm má charakteristický výzor tváre s mikrocefáliou, hypertelorizmom, vystúpenými očami a krátkym filtrom. Rastová a psychomotorická retardácia je ťažká a sprevádzajú ju ďalšie závažné príznaky, ako hypotónia, epileptické záchvaty a vrodené vývinové chyby vnútorných orgánov (srdca, obličiek).

 

Diagnostika chromozómových porúch

V priebehu tehotenstva podstupuje budúca mamička množstvo preventívnych vyšetrení, ktoré sú zamerané na jej zdravotný stav a na zdravotný stav plodu. Viaceré skríningové vyšetrenia sú zamerané na vrodené vývinové chyby.

1. Biochemický prenatálny skríning

Biochemický prenatálny skríning určuje riziko postihnutia plodu Downovým syndrómom (trizómia 21), Edwardsovým syndrómom (trizómia 18) a otvoreným rázštepom nervovej trubice, prípadne prednej brušnej steny.
Riziko postihnutia plodu sa určuje na základe veku matky a hodnôt jednotlivých biochemických, prípadne ultrazvukových parametrov.

Tieto parametre sa stanovujú v I. aj II. trimestri.

I. trimestri sa z biochemických parametrov stanovuje plazmatický proteín A (PAPP-A) a voľná beta podjednotka choriogonadotropného hormónu. Z parametrov ultrazvuku je najdôležitejšia hodnota NT (nuchálna translucencia – šijové prejasnenie). Jej odmeranie patrí do rúk skúsenému sonografistovi s certifikátom a vyžaduje si adekvátne prístrojové vybavenie.

II. trimestri sa stanovuje alfafetoproteín (AFP), choriogonadotropný hormón (HCG) a nekonjugovaný estriol (uE3).

Podľa použitých skíningových parametrov potom rozlišujeme:

  • kombinovaný test (biochemické parametre len I. trimestra + NT),
  • triple test (len biochemické parametre II. trimestra),
  • sérum integrovaný test (biochemické parametre I. a II. trimestra, spoločné vyhodnotenie po odbere v II. trimestri),
  • integrovaný test (biochemické parametre I. a II. trimestra + NT, spoločné vyhodnotenie po odbere v II. trimestri).

V závislosti od použitého testu je možné očakávať zachytenie 70 – 90 % plodov s Downovým syndrómom. Bežne je však 3 – 7 % zdravých plodov skríningom označených pozitívne, teda so zvýšeným rizikom výskytu chromozómovej poruchy (falošná pozitivita).

Tehotné ženy, u ktorých je skríning pozitívny, by mali podstúpiť už náročnejšie špecifické vyšetrenia, ako je napríklad amniocentéza, odber choriových klkov, echokardiografia a podobne. Tieto vyšetrenia by mali potvrdiť alebo vylúčiť predpokladané postihnutie plodu.

Pozitívny skríning neznamená, že plod je postihnutý. Znamená len, že riziko je vyššie, a preto treba ďalším vyšetrením toto postihnutie vylúčiť, respektíve potvrdiť.

2. Ultrazvuk

Dôležitým vyšetrením v tehotenstve je ultrazvuk. V období od konca prvého až začiatkom druhého trimestra sa u plodu ultrazvukom zisťuje tzv. šijové prejasnenie (NT – Nuchal Translucency) – meria sa šírka nahromadenej tekutiny v oblasti šije. Rozšírenie NT môže byť príznakom vrodených chýb plodu a je aj jedným z príznakov  Downovho syndrómu. V tomto období sa vyšetruje aj morfológia plodu, ktorá môže vylúčiť závažné vývojové chyby. Táto diagnostika patrí do rúk skúseným odborníkom a vyžaduje si aj adekvátne prístrojové vybavenie.

3. Amniocentéza

Amniocentéza je odber vzorky plodovej vody priamo z maternice. Alternatívou vo včasnejšom tehotenstve je odber vzorky z plodovej časti placenty (choriové klky). V oboch prípadoch sa odber robí chirurgicky, invazívne, vpichom ihly cez brucho až do maternice.

Odobratá vzorka sa vyšetruje genetickými laboratórnymi metódami. Bunky plodu sa kultivujú v laboratórnych podmienkach a potom sa v mikroskope posúdi počet chromozómov a ich ďalšie parametre. Výsledok sa nazýva karyotyp, ktorý vyjadruje hodnotenie všetkých 23 párov chromozómov.